耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是众多因抗生素耐药性而变得更加致命的病原体之一。自2017年以来，世界卫生组织一直在密切监测针对重要感染的抗菌药物临床试验数量。这些研究既包括传统抗生素的试验，也涵盖抗体、免疫药物和噬菌体疗法等非传统治疗手段。尽管数量不多但正在增长，一些传统抗生素若属于新药类别或作用机制新颖，则被视为具有创新性。目前，已有16种新的抗菌疗法获批准，但其中仅有两种被视为创新性疗法。预计到2050年，耐药性感染每年将导致高达1000万人死亡。因此，抗生素耐药性危机日益严峻，寻找新型抗菌药物刻不容缓。
传统策略多聚焦于动植物来源的防御肽，但一个巨大且未被充分探索的“暗物质”宝库——微生物编码的短肽（MSPs），可能就隐藏在我们最亲密的共生伙伴体内。中国科学院亚热带农业生态研究所谭支良研究员团队首次系统挖掘了山羊胃肠道微生物组中的功能性短肽资源，鉴定出1147条MSPs，其中有两条MSPs在体外展现出对耐药菌MRSA的强大杀伤力。
研究团队首先从山羊的四个胃肠道采集了内容物样本，进行宏基因组测序，构建了一个宏基因组组装基因组目录，发现瘤胃和盲肠是最重要的MSPs编码基因库。紧接着，团队利用AMPir等多种预测算法，从微生物基因组中筛选潜在具有抗菌活性的短肽序列，最终锁定1147个候选MSPs，并分析了这些短肽的长度、同源性、溯源微生物以及相关性。
这些由微生物编码的“小分子武器”并非一成不变。团队进一步探究了宿主发育阶段和寄生虫感染对它们的影响，更为活性MSPs的筛选提供生理证据。团队发现，随着山羊从哺乳期过渡到固体饲料饲喂期，MSPs编码微生物的群落结构发生了显著变化，暗示饮食转换可能是驱动肠道微生物功能，包括MSPs生成的重要外力。然而，在面对另一种压力——捻转血矛线虫感染时，这些MSPs编码微生物群落的多样性并未发生显著变化，MSPs的相对丰度波动也十分有限。有趣的是，多个MSPs的相对丰度与宿主的2型免疫指标显示出显著的相关性。这表明，在线虫感染压力下，MSPs可能将部分功能转向了免疫调节，参与了宿主与线虫的复杂博弈。
团队最后结合相关性和差异表达分析结果，最终挑选了17条候选MSPs进行化学合成和体外抗菌活性验证。在对包括MRSA和无乳链球菌在内的五种常见致病菌的测试中，MSP_121684_1能有效抑制MRSA和无乳链球菌的生长，MSP_375782_4则对无乳链球菌表现出更强的抑制活性。生物安全性检测发现，这两条MSPs在有效浓度范围内细胞毒性低，溶血性弱。杀菌动力学和膜通透性实验证实，它们能快速破坏细菌细胞膜，在短时间内达到杀菌效果。
这项研究不仅证实了山羊胃肠道微生物组是发现新型抗菌和免疫调节肽的独特宝库，更重要的是，它展示了一条将宏基因组数据、宿主生理学线索与体外功能验证相结合的系统性药物发现路径。两条活性MSPs的发现，尤其对抗多重耐药革兰氏阳性菌MRSA的潜力，为应对日益严峻的耐药菌感染提供了新的候选分子。当然，从体外活性到临床应用仍有长路要走。未来的研究需要扩大病原体测试范围，并在更接近体内环境的模型（如动物感染实验）中验证其疗效与安全性。
上述研究结果以Goat gut microbiome as a reservoir for microorganism-encoded short peptides: regulation by host development age and nematode challenge为题，发表在期刊npj Biofilms and Microbiomes上。该研究得到国家重点研发计划青年科学家项目（2022YFD1301700）的资助。
山羊胃肠道微生物编码短肽MSPs的鉴定路径与体外活性